婴儿型纤维肉瘤（infantile fibrosarcoma，IFS）是1岁以内儿童最常见的软组织恶性肿瘤，主要见于四肢和躯干。虽然手术切除结合化疗是IFS的主要治疗方式，但往往面临手术损伤大、化疗效果差等困难，亟需开发新药物、新疗法。近年来研究发现，IFS主要是由于神经营养受体酪氨酸激酶（NTRK）基因融合造成，而针对NTRK基因融合的抑制剂拉罗替尼，在I/II期临床试验中取得了非常好的临床疗效。2020年5月，国外一则报道显示，一名出生仅17天的IFS男婴在使用拉罗替尼后治疗成功，本报特邀首都医科大学附属北京儿童医院王焕民教授对该案例进行解析，以飨读者。 专家简历 王焕民 教授 主任医师、教授、博士生导师 首都医科大学附属北京儿童医院肿瘤外科主任 国际小儿肿瘤外科学会IPSO会员及教育委员会委员 亚洲小儿肿瘤协作组APHOG核心组成员 《中华肝胆外科杂志》编委 《中华小儿外科杂志》编委 《中国小儿血液和肿瘤杂志》编委 《临床小儿外科杂志》编委 病例简述 婴儿型纤维肉瘤（IFS）在平均每100万名婴儿中仅有5例发病，一旦发病则会给患儿及其家庭带来沉重的打击。而这一天，在美国，IFS这个可怕的罕见病就降临到了这名不幸的男婴身上。刚分娩时，这名婴儿仅有轻微的左臂肿胀，被认定为血管畸形。但令医生们没有想到的是，短短几天内，肿胀不断增大，直到出生后第10天，一个外周血管扩张性的软组织肿物已清晰可见，MRI测量体积达8 cm×7 cm×7 cm（图A-D）。经过活检，该男婴被诊断为IFS。 情急之下，该男婴被转入美国圣犹大儿童研究医院继续治疗。经检查，患儿同时伴有高血钙症（13.2 mg/dL），遂给予静脉输液及利尿治疗。在进行反转录-聚合酶链反应（RT-PCR）检测后，医生发现患儿存在ETV6—NTRK3基因融合，于是将其纳入正在进行的一个I/II期临床试验中（本试验针对晚期实体瘤或原发性中枢神经系统肿瘤的儿童，临床研究登记号码NCT02637687）。因当时患儿仅出生19天，体重仅有4 kg，故为安全起见给予每日两次拉罗替尼口服，每次剂量1 mg/kg。 在第一周的治疗中，患儿出现了血红蛋白下降的现象，医生考虑其与瘤内出血有关，给予了红细胞输注治疗。当治疗来到第二周后，奇迹发生了，患儿的瘤体发生了明显缩小，表皮开始脱落（图EF），患儿的症状发生了明显改善。此后，在第一个治疗周期内，患儿继续维持1 mg/kg（4 mg）剂量，每日两次口服治疗。 进入第二个治疗周期后，医生给予患儿100 mg/m2（30 mg）剂量，每日两次口服治疗，令人惊喜的是，不久后患儿左臂的肿物体积显著缩小（图GH）。由于中途患儿曾伴有呼吸道合胞病毒支气管炎，故行经鼻高流量氧疗，期间暂停使用拉罗替尼5天，待感染治愈后恢复使用。 图 患者入院MRI与治疗过程肿物变化情况 治疗来到第四个周期后，患儿肿物持续缩小，仅有少量残余增强及不规则低密度信号异常，临床考虑为瘤体血肿回声或纤维组织。经过六个周期的治疗，患儿肿物已基本不可见，手臂功能恢复正常，后续也将不再需要手术切除治疗。 专家点评 婴儿型纤维肉瘤（IFS）是起源于纤维组织中纤维母细胞的一种恶性肿瘤，是1岁以内儿童最常见的软组织恶性肿瘤，主要见于四肢和躯干。虽然完整切除肿瘤是IFS的首选治疗方式，但由于肿瘤生长迅速，往往在就诊时肿瘤体积较大，侵犯邻近的主要血管、神经或肌肉骨骼等，造成手术困难。对于儿童病人而言，手术造成严重的肢体功能障碍、甚至肢体残缺会影响一生的生存质量，是必须竭力避免的。放射线对机体组织的损伤以及引发第二肿瘤的风险，使得1岁以内的儿童病例并不推荐放疗。化疗对IFS大多是有效的，但却有无法避免的毒副作用，特别是新生儿和小婴儿，这些毒副作用更为明显，而且总有一部分病例的化疗效果并不理想。因此，不断开发新药物、新疗法十分重要。 研究发现，IFS主要是由于NTRK基因融合造成，而拉罗替尼作为NTRK基因融合抑制剂，具有分子量小、选择性高的特点。在I/II期临床试验中，拉罗替尼显示十分突出的治疗效果。作为针对NTRK基因融合的靶向药物，拉罗替尼的篮式试验中还显示了对于其他多个肿瘤的良好效果，包括先天性肾瘤、胶质瘤、甲状腺乳头状癌、间质瘤、分泌型乳腺癌等。根据2022年ASCO年会公布的临床试验数据，93例可评估患儿的客观缓解率为84%，完全缓解率27%，48个月总生存率为93%1。不仅如此，拉罗替尼还显示了高度的安全性，患者治疗相关不良反应（TRAEs）多为1级或2级，整个试验中仅有4%的患者因TRAEs停药1。本报道的案例也突出表现了拉罗替尼的有效性和安全性，突破了药物使用的年龄低限。正是由于拉罗替尼在NTRK融合软组织肉瘤临床试验中明星般的效果，才使得2018年拉罗替尼成为FDA首个获批上市的靶向NTRK不限瘤种药物，而且今年也在我国获批上市。 拉罗替尼作为高选择性NTRK融合靶向药物，对于包括IFS在内的多种肿瘤有十分突出的治疗效果，为儿童软组织肉瘤的治疗带来了更多的选择与希望。也可能会深刻地影响传统的治疗模式，比如该靶向药物是否可以作为一线治疗的选择，比如迅速达到完全缓解的情况下是否可以免除手术。这些问题均有待于更多临床实践经验的积累和总结。 当然，任何新药的使用都有一个长期观察和不断改进的过程，尤其儿童患者更是如此。后续的研究中，应该继续观察拉罗替尼的长期有效性和安全性，总结对于婴幼儿生长发育，特别是神经系统发育的影响等。 总结 拉罗替尼是含婴幼儿适应症的NTRK基因融合精准靶向药，在应用上不分人群，不限瘤种。目前，拉罗替尼胶囊在中国已经于今年4月13日获批，专为婴幼儿设计的口服溶液也于6月24日获批，充分考虑了儿童患者的用药特点。 拉罗替尼是拜耳公司为行业贡献的又一创新产品，标志着中国从此开启了泛瘤种精准靶向治疗的新时代。拜耳肿瘤在华十五年以来，布局了8个治疗领域，开启了9个全新时代，始终以患者为中心，是多个瘤种治疗领域的先行者和创造者，改善了超过30万中国肿瘤患者的生存现状，期待未来能给更多患者带来获益。 参考文献： 1. Mascarenhas L, et al. Efficacy and safety of larotrectinib in pediatric patients with tropomyosin receptor kinase (TRK) fusion-positive cancer: An expanded dataset[J]. Journal of Clinical Oncology, 2022, 40(16_suppl):10030.(Poster presentation at ASCO 2022)
国家卫生健康委儿童恶性肿瘤专家委员会副主任委员
中华医学会小儿外科学分会委员及肿瘤学组组长
中国抗癌协会小儿肿瘤专业委员会候任主任委员
中国研究型医院学会儿童肿瘤专业委员会主任委员
北京抗癌协会小儿肿瘤专业委员会主任委员
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